Circa il 10% di tutte le forme di Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) sono familiari; tra queste il 20% dipende da difetti nel gene per la superossido dismutasi 1 (SOD1), un enzima cruciale per la cellula che interviene nei meccanismi di difesa contro gli agenti ossidanti. Ricercatori italiani finanziati da Telethon hanno scoperto che nei casi di SLA familiare dovuti a mutazioni della proteina SOD1 il difetto genetico comporta un nuovo problema per il motoneurone (la cellula nervosa bersaglio della malattia che trasmette i comandi dal cervello ai muscoli).
Infatti, mentre era già noto che la proteina difettosa forma aggregati proteici che risultano tossici per il motoneurone, ora si è invece scoperto che la proteina alterata, "sequestrata" nei suddetti aggregati, fa diminuire la sua presenza nel nucleo della cellula nervosa; ciò rende il DNA più sensibile agli attacchi e ai danni provocati da agenti ossidanti. La proteina SOD1 serve, quindi, anche da scudo protettivo per il DNA contro gli attacchi dei radicali liberi.
Il risultato, pubblicato su Human Molecular Genetics*, è stato ottenuto presso il CEND, il Centro di eccellenza per lo studio delle malattie neurodegenerative dell'Università di Milano da un gruppo di ricercatori coordinato da Angelo Poletti, che comprende anche Silvia De Biasi dell'Università degli Studi di Milano e Caterina Bendotti dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. I tre ricercatori usufruiscono di un finanziamento Telethon destinato alla comprensione dei meccanismi alla base della SLA.
Commenta Poletti: "Meno SOD1 nel nucleo dei motoneuroni vuol dire meno proteina capace di rimuovere dal DNA i radicali liberi. È possibile che la continua esposizione del DNA al danno ossidativo ne alteri nel tempo la struttura e questo può essere una concausa della malattia". Gli esperimenti sono stati eseguiti su motoneuroni derivati dal modello animale della malattia e su motoneuroni in coltura. Conclude Poletti: "Fino a oggi si pensava che alterazioni nel gene SOD1 fossero responsabili solo di una neurotossicità a livello del citoplasma del motoneurone. E invece abbiamo scoperto che anche il nucleo è coinvolto. Secondo noi la perdita di protezione del DNA, che si trova così maggiormente esposto agli attacchi dei radicali liberi, contribuisce all'esordio e alla progressione della malattia".
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· Sau D et al Hum Molec Genet 2007 May 15 [Epub ahead of print]
Roma, 24 maggio 2007
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Angelo Poletti 02 50318215, 348 5116882, 347 7500441
Angelo.Poletti@unimi.it
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)
È una malattia progressiva che colpisce i motoneuroni, cioè le cellule nervose del midollo spinale che comandano il movimento dei muscoli. Il significato letterale è: raggrinzimento (Sclerosi) della porzione laterale (Laterale) del midollo spinale e perdita del trofismo muscolare (Amiotrofica). È anche chiamata malattia del motoneurone, malattia di Charcot (dal nome del neurologo francese che l'ha descritta per la prima volta nel 1860) oppure malattia di Lou Gehrig, dal nome di un famoso giocatore di baseball americano che ne fu affetto. Chiunque può essere colpito dalla SLA, anche chi ha genitori e parenti assolutamente sani. Nella maggioranza dei casi si tratta infatti di una malattia sporadica che si verifica senza che ci siano stati casi precedenti in famiglia. Nel 90% dei casi le cause sono sconosciute, mentre più raramente (10% dei casi) l'origine è familiare e le cause sono genetiche. Colpisce gli adulti, in genere dopo i 40 anni. Esiste però anche una forma giovanile che si manifesta nel primo decennio di vita. I sintomi iniziali variano da un individuo all'altro, ma in genere consistono in alterazioni motorie. Le funzioni intellettive e sensoriali rimangono integre e il malato assiste in piena lucidità alla perdita progressiva delle proprie capacità motorie. Con il progredire della malattia si giunge alla paralisi completa degli arti e diventa difficile o impossibile deglutire, masticare e parlare. La paralisi dei muscoli respiratori rende infine necessaria la ventilazione assistita ed è purtroppo una causa frequente di morte per le persone affette da SLA. Non esiste attualmente una terapia efficace per la SLA. Recentemente è stato approvato ed è commercializzato un farmaco specifico per la SLA, il riluzolo (Rilutek). Questo farmaco però per il momento ha dimostrato solo un effetto nell'aumentare di qualche mese la sopravvivenza di un gruppo di malati con caratteristiche cliniche particolari (anche se ora viene somministrato a tutti i pazienti con diagnosi certa di SLA). Numerosi studi sono in corso per comprendere le cause e per cercare di mettere a punto terapie efficaci per questa patologia, sulla quale anche Telethon è impegnato in prima linea.
Finanziamento Telethon:
Progetto multicentrico coordinato da Silvia De Biasi in collaborazione con Caterina Bendotti e Angelo Poletti - GGP06063 - Ruolo di alterazioni della proteolisi nella degenerazione dei motoneuroni in modelli in vivo e in vitro di sclerosi laterale amiotrofica familiare. Coinvolgimento di proteasoma, immunoproteasoma e del sistema autofagosoma/lisosoma - ? 332.200 per tre anni
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