Per indagare l'origine genetica della malattia associata ad accumulo di acido lattico nel sangue, alcuni ricercatori italiani hanno usato una tecnica innovativa: la causa delle patologie sarebbe una mutazione nel gene MTO1.
L'acidosi lattica è una patologia caratterizzata dalla presenza di accumulo di acido lattico nel sangue, un'alterazione del metabolismo tipicamente associata a disfunzione dei mitocondri. In alcuni casi, nei pazienti affetti dalla patologia possono essere riscontrate malformazioni che colpiscono diversi organi, una delle più conosciute è la miocardiopatia ipertrofica, malattia del tessuto muscolare del cuore caratterizzata da un ispessimento delle pareti cardiache, che presenta conseguenze variabili, talvolta persino letali. Fino ad oggi le cause genetiche di queste malformazioni non erano chiare, ma grazie al lavoro di un team della Fondazione Istituto Neurologico Carlo Besta, diretto da
Massimo Zeviani, sono state individuate le prime mutazioni nel gene MTO1 in pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica con acidosi lattica. La scoperta è stata pubblicata sull'
American Journal of Human Genetics.
Nella maggior parte dei casi la cardiomiopatia ipertrofica ha un decorso benigno,ma alcuni pazienti possono sviluppare sintomi molto severi, come lo scompenso cardiaco, con rischio di morte improvvisa. Un problema che è spesso messo in relazione con mutazioni in geni nucleari, causa di un gruppo crescente di malattie mitocondriali solitamente associate a difetti multipli dei complessi della catena respiratoria mitocondriale. Gli organi maggiormente colpiti da queste alterazioni sono infatti quelli ad alta richiesta energetica, come cervello, muscolo e cuore, tanto che circa il 40% dei pazienti con malattie mitocondriali presentano problemi cardiaci. Per indagare in dettaglio le origini genetiche della cardiomiopatia ipertrofica con acidosi lattica, il gruppo di Massimo Zeviani, direttore di Neurogenetica molecolare del Besta che presto prenderà il posto che fu del Premio Nobel John Walker al Medical Research Cancer di Cambridge, ha utilizzato una tecnica di sequenziamento genico innovativa (next-generation exome sequencing) che ha portato all'identificazione del gene-malattia in questione in due fratelli affetti. Grazie ad una collaborazione internazionale con l'Istituto di Genetica Umana di Monaco (con il gruppo di ricerca condotto da Holger Prokisch), l'approccio ha offerto la possibilità di analizzare rapidamente e a basso costo l'intero esoma, cioè tutte le regioni codificanti del DNA, che si stima contengano circa l'85% delle mutazioni responsabili di malattie genetiche. "L'analisi del gene MTO1 è stata estesa ad altri casi con lo stesso quadro clinico e biochimico, permettendo l'identificazione di altri due pazienti con mutazioni in questo gene", ha spiegato Daniele Ghezzi, ricercatore dell'Unità di Neurogenetica molecolare dell'Isituto Neurologico Carlo Besta e primo firmatario dell'articolo.
Studi successivi di caratterizzazione del gene e della proteinacorrispondente sono stati effettuati in cellule derivate da biopsie cutanee dei pazienti e utilizzando un modello di lievito, grazie alla conservazione filogenetica del gene MTO1 in questo microorganismo in collaborazione con il prof. Ileana Ferrero, dell'Università di Parma. "Queste analisi - ha aggiunto il ricercatore - hanno permesso di evidenziare una correlazione tra la funzione patogena delle diverse mutazioni e i diversi gradi di gravità della malattia, che può variare da uno scompenso cardiaco fatale precoce ad una ipertrofia cardiaca stabile e relativamente ben compensata". Tramite diversi esperimenti in vitro e in vivo è stato infatti identificato un difetto nella respirazione mitocondriale, ed è poi stata verificata la patogenicità delle mutazioni identificate e rilevata l'alterazione dei processi di sintesi proteica mitocondriale nel modello di lievito. "I risultati della ricerca presentano solide evidenze circa l'esistenza di una nuova patologia clinica mitocondriale - ha spiegato Zeviani - caratterizzata da cardiomiopatia e causata da mutazioni in un nuovo gene-malattia, MTO1, coinvolto nella traduzione del DNA mitocondriale".
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